La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) pertenece a un grupo de enfermedades neurodegenerativas denominadas Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EET). Estas enfermedades se caracterizan por la vacuolización del tejido cerebral que adquiere en el examen microscópico aspecto de esponja y por su transmisibilidad a animales de laboratorio. Tradicionalmente se han adjudicado a Creutzfeldt y a Jakob las primeras descripciones de la enfermedad. Estos autores alemanes publicaron a comienzo de los años 20 la descripción de algunos pacientes con síndromes neurológicos complejos, que evolucionaban rápidamente y que no se identificaban con ninguna de las entidades ya conocidas hasta ese momento.

Las EET están causada por priones, agentes extremadamente resistentes ante los métodos de desinfección y de esterilización utilizados habitualmente. La hipótesis más aceptada, conocida como "solo proteína" enunciada por Prusiner defiende que los priones son la forma alterada de una proteína intraneuronal, la proteína priónica, que ha perdido su función normal pero que ha adquirido la capacidad de transformar la forma normal en patológica. Es decir, los priones convierten proteínas normales en moléculas peligrosas mediante la modificación de su forma. Aunque actualmente aceptada, la teoría de Prusiner de que la composición del prión era únicamente protéica, provocó en un principio un gran escepticismo en el mundo científico, que hasta ese momento asumía como dogma que los agentes de las enfermedades transmisibles requerían material genético compuesto por ácido nucleico.

En humanos han sido descritos diversos tipos de EET que se muestran en la siguiente Tabla 1 clasificados según su etiología.

Tabla 1. Enfermedades por priones en humanos. Clasificación etiológica

Características clínicas

La ECJ típica se caracteriza clínicamente por una demencia rápidamente progresiva, que lleva a la muerte generalmente antes del año desde la aparición de los primeros síntomas. Los síntomas de comienzo pueden ser variados aunque lo más frecuente es la presencia de deterioro cognoscitivo, aunque pueden aparecer síntomas focales, alteraciones de la conducta, mioclonias, signos piramidales, ataxia cerebelosa o síntomas extrapiramidales. El curso clínico es rápido con una media de duración de 4 a 7 meses. La edad de afectación más frecuente oscila en un rango de 45 a 75 años. La incidencia de esta enfermedad es muy baja, aproximadamente de un caso por millón de habitantes y año. La causa de las formas esporádicas no está aclarada, aunque se ha planteado como hipótesis la aparición de una mutación somática.

Las formas yatrogénicas se manifiestan anatomopatológicamente con una mayor afectación del cerebelo y ganglios basales, que se traduce en una sintomatología cerebelosa predominante y trastornos visuales-oculomotores. Los casos yatrogénicos se deben principalmente al tratamiento con hormona del crecimiento y gonodotrofina derivada de glándula pituitaria de cadáveres humanos y al implante de duramadre biológica. También se han atribuido casos al uso de instrumentos de neurocirugía contaminados y al transplante de córnea. En Reino Unido, EEUU y Francia se han descrito más de 80 casos debidos a hormona del crecimiento. Globalmente, los casos registrados como yatrogénicos en todo el mundo se cifran alrededor de 200. Actualmente el riesgo de transmisión yatrogénica ha disminuido debido a que se han tomado una serie de medidas como la obtención de hormona de crecimiento por tecnología recombinante o la sustitución de duramadre por otros tejidos conectivos o por material sintético. En España, los casos yatrogénicos están relacionados con implantes de duramadre liofilizados anteriores a 1989, fecha en que se modificaron los procedimientos industriales de extracción de estos tejidos. La literatura recoge 6 casos yatrogénicos españoles.

La forma familiar de la ECJ se debe a una mutación en el gen que codifica la proteína priónica. Es mucho menos frecuente que la forma esporádica. Aproximadamente de un 10 a un 15% de los casos de ECJ son formas familiares.

El síndrome de GSS, de origen genético, es mucho menos frecuente que la ECJ y cursa con un cuadro atáxico de inicio insidioso y curso progresivo al que se añade de forma tardía un deterioro cognoscitivo. La duración de la enfermedad es más larga que en la ECJ y oscila entre 1 y 10 años. En 1986 Lugaresi y colaboradores describieron un nuevo cuadro familiar caracterizado por insomnio progresivo y disautonomia en forma de hipertermia, sudoración, miosis y trastornos esfinterianos a los que se añadía posteriormente un estado confusional que llegaba hasta el coma y provocando la muerte a los 9 meses. La enfermedad, que se denominó IFF, se transmite de forma dominante y se debe a una mutación en el gen que codifica la proteína priónica.

El Kuru es otra encefalopatía producida por priones y que se ha detectado únicamente en la tribu fore de Papua Nueva Guinea. En 1957 Zigas y Gajdusek describieron que muchos habitantes de esa zona habían adquirido una enfermedad desconocida, de carácter letal, definida por pérdida de coordinación (ataxia) que solía acabar en demencia. Los individuos afectados probablemente adquirían el Kuru a través del canibalismo ritual. Esta práctica se abolió y actualmente esta forma ha desaparecido casi por completo.

Diagnóstico

Existen unos criterios definidos para establecer el grado de certeza en el diagnóstico que fueron modificados en 1998, y que desde entonces se denominan criterios OMS (estos criterios se describen con detalle más adelante - Anexo I). La sospecha de estas enfermedades surge a partir de las manifestaciones clínicas, pero el diagnóstico definitivo se realiza mediante el estudio anatomopatológico del tejido cerebral en el que se observan las alteraciones típicas, por lo cual es recomendable realizar la necropsia en aquellos casos en los que se sospecha enfermedad por priones. La detección de la proteína priónica en tejido cerebral es actualmente el marcador diagnóstico más fiable en esta patología; esta proteína puede ser detectada mediante técnicas de Western blot, pero tienen el inconveniente de que necesitan material fresco lo cual disminuye su uso debido a la capacidad infectiva de la proteína priónica. Otra posibilidad es la detección mediante técnicas de inmunohistoquímica (basadas en la reacción antígeno-anticuerpo) realizadas con material tratado con ácido fórmico para anular la infectividad.

Existe una prueba que se realiza sobre líquido cefalorraquídeo (LCR) que se basa en la determinación de la proteína 14-3-3, que es un marcador de daño neuronal. Esta proteína intraneuronal se expresa de forma normal en tejido cerebral, pero en la ECJ su concentración disminuye en cerebro y aumenta en LCR. De acuerdo con series amplias esta proteína ha mostrado muy altos valores predictivos y actualmente se considera una herramienta muy útil, aunque no decisiva en el diagnóstico premortem de la ECJ.

El EEG es otra prueba que ha demostrado utilidad en el diagnóstico, aunque el trazado típico no aparece en todos los pacientes. Este trazado típico consiste en ondas agudas periódicas ampliamente distribuidas en ambos hemisferios cerebrales. No obstante en diferentes fases de la enfermedad se pueden observar otro tipo de patrones.

Para la asignación del carácter hereditario de la enfermedad es suficiente la identificación de mutaciones en el gen que codifica la proteína priónica (PRNP). Hasta el momento se han identificado unos 20 diferentes tipos de mutaciones. Tales mutaciones no se expresan en los casos esporádicos ni adquiridos. Sin embargo, en el gen PRNP se expresa un polimorfismo en el codón 129, cuyo papel parece importante en la susceptibilidad de adquirir una enfermedad priónica esporádica.

LA VARIANTE DE LA ECJ

Antecedentes, causalidad y características clínicas

En 1990, debido fundamentalmente a la emergente epidemia de Encefalopatía Espongiforme Bovina también conocida como el "mal de las vacas locas", el Reino Unido creó la Unidad de Vigilancia Epidemiológica de la ECJ. En Marzo de 1996, esta Unidad describió 10 enfermos que habían presentado recientemente una forma de ECJ que se diferenciaba de los casos típicos de esta enfermedad y que se denominó Nueva Variante de ECJ (Nv-ECJ). Actualmente se prefiere utilizar el nombre de Variante de ECJ. Las principales características diferenciales entre la forma clásica de ECJ y la nueva variante se sintetizan en la Tabla 2.

Esta nueva variante estaba caracterizada por presentar síntomas iniciales psiquiátricos y por la posterior aparición de un cuadro neurológico. Aunque los síntomas psiquiátricos que manifiestan estos pacientes son muy heterogéneos, la gran mayoría de ellos presentan depresión, ideas delirantes y/o alucinaciones. Con tiempo se van instaurando los síntomas neurológicos, que incluyen ataxia, movimientos involuntarios y alteraciones cognitivas y los pacientes van evolucionando a un aumento de los déficits neurológicos y al establecimiento de la demencia. En las fases finales se da con frecuencia la aparición de mutismo acinético. Los síntomas neurológicos claros suelen aparecer aproximadamente a los 6 meses del establecimiento de la enfermedad.

Además de por las características clínicas, estos nuevos casos también diferían de la forma clásica de ECJ en sus características genéticas, neuropatológicas y fenotípicas. Mientras la forma clásica aparece generalmente en edades avanzadas, con un pico de incidencia a los 70 años, esta Nv-ECJ ocurre en personas mucho más jóvenes, con una media de edad de alrededor de 30 años (aunque la Unidad de Vigilancia de Edimburgo acaba de comunicar el primer caso diagnosticado en una persona de edad avanzada, 74 años). El curso clínico no es tan rápido como en las formas clásicas, y suele durar más de un año. La histología de la nueva variante se caracteriza por la formación de grandes depósitos de proteína priónica en tejido cerebral rodeados de vacuolas (placas floridas) y a diferencia de la forma clásica esporádica, se han encontrado también depósitos de esta proteína en órganos linfoides periféricos. Así pues, la anatomía patológica de estos pacientes se diferencia claramente de la que aparece en los que presentan la forma clásica de la enfermedad.

Rápidamente esta nueva enfermedad se relacionó con la epidemia de Encefalopatía Espongiforme Bovina que había surgido en Reino Unido hacía unos 10 años. Esta encefalopatía afecta a ganado vacuno y fue reconocida como enfermedad específica del ganado en 1985 en Reino Unido. En ovejas, sin embargo se venía describiendo desde hace unos 250 años y se conoce como scrapie o "tembladera". Así, el scrapie se da con cierta frecuencia en ganado ovino en prácticamente todo el mundo y se encuentra una alta prevalencia en Reino Unido. Respecto al porqué de la aparición esta nueva enfermedad en ganado vacuno, la teoría más aceptada es que la EEB se pudo originar por la transmisión del agente infeccioso desde ovejas que padecían scrapie. La transmisión se cree que se produjo a través de piensos constituidos a partir de harina de carne y huesos procedente de ovejas afectadas, debido a que se produjo un cambió en el proceso de fabricación de estas harinas, en las que se encontraba el agente infeccioso. Este cambio consistió en una reducción en la utilización de disolventes hidrocarbonados (utilizados para eliminar la grasa) y un cambio en la temperatura de cocción que se aplicaba posteriormente. Así, parece que estas harinas no fueron tratadas suficientemente para destruir el agente infeccioso o prión. A esto se sumó la alta prevalencia de scrapie en la cabaña ovina de Reino Unido en aquellos. Existen varias razones por las que esta nueva variante se ha relacionado con la Encefalopatía Espongiforme Bovina, entre ellas están la similitud molecular de los priones causantes de la Nv-ECJ y de la EEB que pone en evidencia que estas dos enfermedades están causados por la misma cepa de prión, diferente de las cepas que producen la forma clásica de la enfermedad. Así mismo, experimentos de transmisión en animales de laboratorio han puesto de manifiesto el similar comportamiento de los agentes infecciosos presentes en la nueva variante de la enfermedad y en la EEB y su diferencia con aquellos propios de otras encefalopatías espongiformes.

Diagnóstico

Al igual que en la forma clásica el diagnóstico definitivo de esta nueva variante también requiere la confirmación por anatomía patológica. Como ya se ha comentado, las alteraciones neuropatológicas de la variante de la ECJ difieren de aquellas de los casos típicos esporádicos. Presentan un pronunciado aspecto espongiforme en los ganglios basales y el tálamo junto con una severa astrocitosis talámica, así como placas floridas (formadas por un núcleo denso y rodeadas por un halo de aspecto espongiforme), distribuidas en un elevado número de la corteza cerebral, particularmente en el lóbulo occipital y en el cerebelo.

En los casos de nueva variante el EEG no es útil, a diferencia de lo que ocurre en la forma clásica de la enfermedad, para ayudar a establecer el diagnostico ya que en estos casos no aparecen los complejos periódicos típicos de la ECJ. Tampoco la prueba de la proteína 14-3-3 es de utilidad diagnostica ya que se ha visto que tanto la especificidad como la sensibilidad y los valores predictivos son bajos en esta nueva forma de la enfermedad.

Para el diagnóstico de probabilidad de la Nv-ECJ es útil la realización de la Resonancia Magnética Nuclear ya que puede presentar alteraciones específicas de esta enfermedad (Anexo-1). Recientemente se ha sugerido que la biopsia de amígdala podría llegar a ser una prueba útil para el diagnóstico de la Nv-ECJ, ya que se ha visto que es posible detectar la proteína priónica infectiva mediante técnicas de Western blot y por técnicas de inmunohistoquímica en tejido linfático. Si se confirma la utilidad de esta prueba, sin duda sería de gran valor para el diagnóstico premortem en los casos de nueva variante de la enfermedad, ya que la biopsia cerebral lleva una notable morbilidad y además puede dar un resultado falsamente negativo si el área de cerebro de la que se toma la muestra no está afectada o no presenta las características neuropatológicas específicas de la variante de la ECJ.

Hasta la fecha, no se han demostrado procedimientos eficaces de tratamiento de la enfermedad en ninguna de sus variantes.

Fuente del Centro Nacional de Epidemiología